安全性試験、薬理試験（安全性薬理、薬効薬理）、薬物動態試験、病理組織検査、ホルモン測定、原薬の品質試験など、非臨床の幅広い分野でお手伝いできる総合受託機関です。受託試験項目を一覧できる資料となっております。
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薬効薬理試験のモデル数は国内随一を誇っています。代表的なモデル試験を掲載しております。メニューにないモデルについても、お客様のニーズに寄り添って開発から対応します。各種安全性薬理試験も受託しております。
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最近の傾向から、Phase1開始までに実施する最小限の非臨床試験について、ご提案させて頂きます。
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Phase1開始までに必要となります標準的な試験種と試験期間を掲載しております。
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Phase2開始までに必要となります標準的な試験種と試験期間を掲載しております。
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医薬品開発申請までに必要となります標準的な試験種と試験期間を掲載しております。
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マイクロサンプリング法を安全性試験へ活用する際に障壁となる課題を整理し、その課題に対する検討結果を報告します。報告が少ないマウスへのマイクロサンプリング法導入の事例についても紹介します。
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マイクロサンプリング（MS）法は、げっ歯類を用いた毒性試験において同一個体で毒性と全身曝露を評価することができ、使用動物数削減にも貢献できる有用な技術ですが、採血操作が免疫系に影響を与える可能性が示唆されています。そこで我々はアザチオプリンを用いて、MS法が毒性評価に及ぼす影響について検討しました。
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イメージング質量分析は、投与された薬物及びその代謝物、並びに生体内成分の組織中局在を2次元画像として可視化できる技術です。今回は、網膜症を引き起こすことが知られるクロロキンを投与した有色ラット眼球内局所分布評価を事例として、技術紹介します。
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マイクロサンプリングとは、薬物やその代謝物の濃度を測定しTKパラメータを算出するために、ごく微量の血液を採取する手法です。採血量最小化による動物福祉への貢献、被験物質量の削減による試験コストの圧縮が可能となります。本資料では、マウスの生体及び毒性評価への影響検討結果をご報告いたします。
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カニクイザルの体重、血液学的及び血液生化学的検査の各項目の関連性についての報告は少ないため、本研究ではそれらを統計学的に解析し、関連性の有無と傾向を明らかにしました。
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ラットを用いた鼻部吸入暴露試験において、暴露用の保定管への拘束ストレスに起因すると考えられる性周期の遅延が認められました。一定の馴化期間を設け、正常な性周期に復帰した動物を選抜することで評価に影響しない可能性が考えられました。
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ゲッチンゲンミニブタ心筋障害モデルにおいて、心筋障害の程度を反映した血液生化学検査および心電図パラメーターの変動が認められ、ミニブタを用いた心毒性評価の有用性が示唆されました。
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マイクロサンプリング法を毒性試験に導入するために必要と考えられる様々な検討を行いましたので、その検討結果を紹介しています。
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カニクイザルを用いた毒性試験において、摂餌量低下を伴わない体重減少を示す動物が稀に認められ、評価の妨げになることがあります。本研究ではこのような動物の発生率や各種検査結果の特徴を検討いたしました。
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2020年、FDA及びPMDAより不整脈リスク評価に関するガイドラインのドラフトQ&Aが提示されました。候補化合物の致死性不整脈リスク評価系のhERG試験については測定条件が記載され、生理的温度条件下での測定及び心室活動電位の要素を反映した電位プロトコールにより試験を実施することが推奨されました。今回、生理的温度条件下での測定検討結果をご報告いたします。
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近年、深層学習を用いて人や動物の姿勢を推定することが可能になってきています。今回、LSIメディエンスとPHCが共同で飼育ケージ内という遮蔽物がある状況でのサルの継続的な行動観察のために、サルの姿勢推定に関して行った検討を報告致します。
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国際的に検証が実施されているCiPA推奨電位プロトコールの刺激頻度を変更することで，hERGチャネル阻害薬の頻度依存的な抑制作用を検出できることが示唆されました。
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抗がん剤の薬効をin vitro試験系で評価する方法として，主に2次元培養が実施されていますが，この結果は臨床結果と必ずしも一致しません．我々は国立がん研究センターで樹立された腹膜転移性の胃がんPDCを3次元培養し，スフェロイド形成方法を確立及び抗がん剤の薬効を評価する系を構築しました。
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抗腫瘍薬の上市にあたって，非臨床試験で開発された新薬候補が臨床で有効性を示さないことが課題となっています．我々は，新規モデルとしてPDC移植モデルによる薬効評価系を確立しました．PDC移植モデルはin vitro での細胞培養期間が従来のモデルより短いため，より臨床に近い腫瘍形成が期待できます。
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私たちは、国立研究開発法人国立がん研究センターと協働し、日本人がん患者由来のPDX（J-PDX）ライブラリーを構築するとともに、医薬品開発やがん医療にPDX を活用するための技術基盤を整備して参りました。J-PDX を用いた各種サービスについてご紹介します。
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ヒト腫瘍を免疫不全マウスに直接移植して作製される患者由来の異種移植片（PDX）モデルは、従来のモデルよりもヒトへの外挿性が高いモデルです。我々は、国立がん研究センターより入手したPDX腫瘍をライブラリーとして整備しました。また、各PDXについて病理解析や遺伝子解析を行ったので、そのデータの一部を紹介します
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PDXを用いてデータを取得したいとお考えのお客様、PDXにはどんな利用法があるのか興味をお持ちのお客様に、LSIM安全科学研究所がご提供するPDXを用いた創薬支援サービスについてご紹介いたします。
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急性肺損傷（acute lung injury: ALI）、急性呼吸促迫（窮迫）症候群（acute respiratory distress syndrome: ARDS）は、種々の原因（重症肺炎、敗血症）や基礎傷病に続発して、急性に発症する肺水腫による呼吸不全（肺機能不全）の総称で、新型コロナウイルス感染症など近頃の社会情勢から注目を集めています。今回、マウスを用いて、LPSの単独吸入による肺炎モデルならびにα-GalCerとLPSを処置するより重篤な肺炎モデルの2種類を作製し、その試験系の評価を行いました。
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脳卒中後中枢性疼痛（central post-stroke pain: CPSP）は、永続的に痛みが続くことがあり、リハビリができずにQOLが著しく阻害されます。近年、コラゲナーゼⅣ誘発脳出血モデルを用いた脳卒中後疼痛に関する研究が数多く報告されています。今回、SDラットを使用し、視床外側領域にコラゲナーゼⅣを微量注入することでCPSPモデルを作製し、von Freyフィラメントテストの疼痛閾値を指標に、評価系の確立を試みました。
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造血幹細胞移植に伴う慢性GVHD（移植片対宿主病）の特徴的症状として、皮膚や各種臓器が線維化する全身性強皮症様症状があります。進行性の皮膚硬化を呈し、著しく患者のQOLを低下させますが、現在有用なin vivoの評価系がないため根本的な治療薬の開発が進んでいません。本研究では、X線照射装置を用いて慢性GVHD全身性強皮症マウスモデルの作製を検討し、ヒト骨髄由来間葉系幹細胞の有効性評価実験を実施しました。
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抗がん剤のin vitroにおける薬効評価の多くは細胞バンクから入手した株化細胞を用いてきましたが，長年継代を繰り返した細胞に対する抗がん剤の作用は必ずしも臨床での効果と一致しません。我々は，この数年間に国立がん研究センターで樹立された腹膜転移性膵がん細胞株（23株）を用いて抗がん剤の作用を検討し，ヒト患者由来がん細胞株の有用性を検討しました．
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ヒト化マウスは部分的にヒトの免疫系を有しており、免疫療法の前臨床研究に有用です。今回、ヒト化マウスにヒト乳がん細胞株を皮下移植した担癌モデルを用いて、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体の抗腫瘍効果の評価系を確立しました。さらに、腫瘍に浸潤したヒト免疫細胞の評価系についても検討しました。
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近年，心筋梗塞において細胞シート治療法が注目を集めており，積層化させた細胞シートは単層のシートよりも機能改善効果が高いと報告されています．我々はこれまでにも細胞の直接注入や単層シート移植で心機能が改善することを報告していますが，今回，心筋梗塞モデルラットを用いて積層化細胞シートの有効性の検討を行いました．
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移植片対宿主病（GVHD）は骨髄移植後にドナー由来細胞が免疫学的に患者の臓器を攻撃する合併症です．特に強皮症様皮膚硬化で知られており、動物モデルでは，X線照射マウスにB10.D2マウス細胞を移入すると同症状が発症し，薬理試験に汎用されます．今回，当モデルの検討を行い，皮膚症状以外に消化管への障害が認められたので報告します．
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変形性膝関節症は，関節軟骨が変性する慢性進行性疾患で，進行すると痛みが強くQOLが著しく低下します．関節軟骨は硝子軟骨と呼ばれ，一度損傷すると自然修復が困難で，再生医療の実現が待ち望まれています．我々は，細胞移植による治療効果検討のため，ラット膝軟骨全層欠損モデルを作製し，評価系の検討を行いました．
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全身性強皮症は，皮膚や各種臓器の線維化，免疫異常を呈し，重篤な場合は死に至る自己免疫疾患ですが，有用な動物評価系がなく治療薬の開発が進んでいません．我々は慢性GVHD全身性強皮症モデルを作製し，その皮膚病態を捉えるとともに，抗線維化作用が報告されているSTAT3阻害薬・ニクロサミドの薬効評価実験を行いましたので報告します．
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慢性腎臓病（CKD）は，腎機能が慢性かつ進行性に悪化する病態の総称です．抗がん剤の一種アドリアマイシン（ADR）を動物に投与すると，ネフローゼ症候群を呈する巣状糸球体硬化症を誘導でき，CKD治療薬の薬効評価に活用されています．我々は，ADR腎症ラットについて，病態モデルの確立およびプレドニゾロンの薬効薬理試験を実施しました．
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免疫チェックポイント阻害薬（抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体など）は、近年、非小細胞性肺癌などのがん治療に認可され、他のがん種でもこれら薬剤の開発には評価系の確立が重要となっています。我々はシンジェニックマウスを用いて腫瘍浸潤リンパ球(TIL’s)サブセットの解析法について検討し、その有用性を確認しました。
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最小腫瘍形成量及び腫瘍形成期間を評価するためにHela細胞とiPS細胞をNOGマウスの皮下に投与したところ、iPS投与群では、腫瘍形成は認められず、線維形成が認められました。このため、線維形成がiPS細胞によるものなのかどうか、病理組織学的に検討しました。
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慢性的な削痩を呈したカニクイザルの一例について、静脈をはじめとした全身の平滑筋細胞におけるリポフスチン沈着を明らかにしました。静脈を主体とした平滑筋リポフスチノーシスはヒトや動物で今までに報告がなく、その病理学的変化を詳細に検索しましたので報告します。
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神経細胞壊死評価時の注意点として，観察部位，Dark neuronとの鑑別，観察する時期について，主にMK-801を投与したラットの例を挙げて解説します。
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経皮投与毒性試験では経口暴露防止のためネックカラーを装着します。ネックカラーを装着したラットには眼球の病変が多く認められていますが、その関連性についての報告は見当たりません。今回、過去試験の眼球を再鏡検し、背景病変の調査を行いました。
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脂肪染色の種類と特徴、注意点、染色結果の判断などを、多数の染色実例を用いてご説明しております。
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ヌードラットの中枢神経系神経細胞において神経細胞性中間径フィラメントが蓄積することを明らかにし、ヒトのNIFID（Neuronal intermediate filament inclusion disease）のモデル動物として使用できる可能性を示しました。
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近年，心筋梗塞において細胞シート治療法が注目を集めており，積層化させた細胞シートは単層のシートよりも機能改善効果が高いと報告されています．我々はこれまでにも細胞の直接注入や単層シート移植で心機能が改善することを報告していますが，今回，心筋梗塞モデルラットを用いて積層化細胞シートの有効性の検討を行いました．
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移植片対宿主病（GVHD）は骨髄移植後にドナー由来細胞が免疫学的に患者の臓器を攻撃する合併症です．特に強皮症様皮膚硬化で知られており、動物モデルでは，X線照射マウスにB10.D2マウス細胞を移入すると同症状が発症し，薬理試験に汎用されます．今回，当モデルの検討を行い，皮膚症状以外に消化管への障害が認められたので報告します．
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変形性膝関節症は，関節軟骨が変性する慢性進行性疾患で，進行すると痛みが強くQOLが著しく低下します．関節軟骨は硝子軟骨と呼ばれ，一度損傷すると自然修復が困難で，再生医療の実現が待ち望まれています．我々は，細胞移植による治療効果検討のため，ラット膝軟骨全層欠損モデルを作製し，評価系の検討を行いました．
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